Título :	Búsqueda in silico y por síntesis orgánica de moléculas vasodilatadoras que activan las vías del NO/GMPc y H2S/KATP
Autor(es):	Daniella Medina Ruíz
Palabras clave:	Biología y Química Química Otras Especialidades Químicas
Fecha de publicación :	12-abr-2019
Editorial :	Universidad Autónoma de Querétaro
Facultad:	Facultad de Química
Programa académico:	Doctorado en Ciencias Químico Biológicas
Resumen:	Recientemente, se demostró que el uvaol y el ácido ursólico incrementan la producción de NO y H2S en tejido de aorta y que ambos compuestos se unen con alta afinidad al óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y a la cistationina gamma liasa (CSE). Con base en estos antecedentes, se planteó la presente tesis que tiene como objetivos: 1. Realizar una búsqueda virtual de alto rendimiento (high-throughput virtual screening, HTVS) de compuestos que se unan con alta afinidad a los sitios alostéricos de unión a triterpenos en la eNOS y la CSE, utilizando una base de datos de 107,373 compuestos, obtenida de cuatro bibliotecas virtuales, evaluar su efecto vasodilatador y determinar su mecanismo de acción, mediante el ensayo de aorta aislada de rata y 2. Sintetizar a) una molécula híbrida de ácido ursólico y una subestructura liberadora de H2S que incremente el efecto vasodilatador de este triterpeno y b) una molécula liberadora de NO, que podría formar un híbrido con el ácido ursólico. De los nueve compuestos que se seleccionaron por su elevada afinidad por ambas enzimas, la isoxsuprina resultó ser el vasodilatador más potente (EC50 = 0.046 ± 0.004 μM). La vasodilatación producida por este compuesto involucra la activación de las vías del NO/GMPc y del H2S/KATP, así como el bloqueo de los adrenoreceptores 1 y de los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L. De manera adicional, la isoxsuprina incrementó al doble los niveles de H2S en homogenados de aorta, sugiriendo que este compuesto activa directamente a la enzima CSE, lo cual confirma nuestros resultados in silico. Por otra parte, se sintetizó una molécula híbrida de ácido ursólico y una subestructura liberadora de H2S (DMR-S1) y una subestructura liberadora de NO (DMR-N1). Se espera que los derivados de ácido ursólico liberadores de NO o H2S potencien el efecto vasodilatador de este triterpeno. Este estudio proporciona evidencia que permite proponer a los compuestos vasodilatadores que se unen con alta afinidad a las enzimas eNOS y CSE, como la isoxsuprina, así como a los compuestos híbridos liberadores de NO o H2S como prototipos estructurales potencialmente útiles en el desarrollo de fármacos alternativos para el tratamiento de diversas patologías cardiovasculares.
URI:	https://ri-ng.uaq.mx/handle/123456789/10278
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