Título :	ESTUDIO COMPUTACIONAL DE BLANCOS MOLECULARES RELEVANTES EN VITILIGO ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES CXCR3 Y CXCR6, Y MODULACIÓN ALOSTÉRICA DE LA TIROSINASA
Autor(es):	Giovanny Aguilera Duran
Palabras clave:	Vitiligo CXCR3 CXCR6 Tirosinasa Simulaciones de Dinámica Molecular
Área:	BIOLOGÍA Y QUÍMICA
Fecha de publicación :	1-ago-2021
Facultad:	Facultad de Química
Programa académico:	Doctorado en Ciencias Químico Biológicas
Resumen:	"El vitiligo es un trastorno de la piel caracterizado por la aparición de lesiones desprovistas de melanocitos. Afecta del 0.5 al 2 % de la población mundial; en México afecta del 1 al 2 % de la población. Se clasifica en tres grupos: vitiligo segmentado, no segmentado y mixto, siendo el primero el que presenta mayor prevalencia. Se han encontrado infiltrados de linfocitos CD8+ sensibles a proteínas antigénicas del melanocito, los cuales promueven la apoptosis del melanocito. Por tanto, la inhibición de la migración y activación de los CD8+, así como la estimulación de la tirosinasa, pueden ser una oportunidad para el tratamiento de esta patología. Una estrategia útil para abordar lo anterior es el uso de herramientas computacionales permite el diseño de nuevas moléculas que puedan ser útiles para el tratamiento de enfermedades, en este caso el vitiligo. En este proyecto, se construyeron los modelos por homología de los receptores de quimiocinas CXCR3, CXCR6 y de las quimiocinas CXCL9, CXCL16 así como el modelo por homología de la enzima tirosinasa. Se realizaron simulaciones de dinámica molecular que permitieron observar las interacciones entre las quimiocinas (CXCL9, CXCL10 y CXCL11) y el receptor CXCR3, así como las interacciones entre segmentos transmembranales (TMs). Se comprobaron los dos pasos de activación del receptor CXCR3, así como, la separación del complejo βγ de la subunidad αi/0 en la proteína G. Adicionalmente, la red de interacciones polares entre los segmentos transmembranales permitió observar que las interacciones entre TM3-TM4-TM6 es necesaria para la estabilización del estado funcional y meta-activo del receptor. El modelo general de interacciones proteína-ligando indicó la presencia de cuatro elementos farmacofóricos necesarios para la unión de los antagonistas de CXCR3, siendo aceptores y donadores de puentes de hidrógeno (HAc y HDn) y grupos con carga positiva (Pin) que se localizan en los loops extracelulares, y grupos hidrofóbicos (Hph) localizados entre los segmentos TM5-TM6, concordando con que la rotación de TM6 es necesaria para la activación de CXCR3 y la presencia de un elemento farmacofórico en esa zona puede inhibir esa rotación. Para CXCR6, las simulaciones de dinámica molecular permitieron observar los dos pasos de activación del receptor, así como la relevancia de la interacción entre TM5-TM6 para estabilizar el estado inactivo del receptor. El modelo general presentó tres elementos farmacofóricos localizados cercanos a TM3 y TM6, segmentos relacionados con el estado inactivo del receptor (HDn) y a los loops extracelulares 1 y 2 (HAc y Hph), lo que podría desestabilizar la conformación funcional del receptor y las interacciones entre CXCL16, ligando natural y CXCR6. El modelo QSAR coincidió con el modelo general, ya que los HAc proveen un campo electrostático negativo y el Hph, el campo estérico positivo, necesarios para la unión y actividad de los antagonistas reportados para CXCR6. Finalmente, la obtención de la conformación activa de tirosinasa, presentando un sitio catalítico funcional con los átomos de Cu2+ en complejo con una molécula de oxígeno y el modelo general de interacciones indicaron la necesidad de cinco elementos farmacofóricos, grupos hidrofóbicos, aceptores y donadores de puentes de hidrogeno, grupos aromáticos y grupos con carga negativa (Hph, HDn, Arm, HAc y NIn) para la unión a la enzima de los ligandos reportados como activadores alostéricos. Comparando la molécula con mejor docking score y el 8-metoxipsoraleno (utilizado como control), se observa que la presencia de anillos aromáticos, aceptores de puentes de hidrogeno y grupos voluminosos son los más relevantes para la unión en el sitio alostérico para activar a la tirosinasa. Los cálculos realizados permitieron entender el comportamiento de estos blancos biológicos, tanto para entender los procesos de activación de los receptores estudiados, como para la enzima tirosinasa. La información será de utilidad para el diseño de antagonistas de los receptores CXCR3 y CXCR6 altamente selectivos, y la activación de la síntesis de melanina por la enzima tirosinasa, fenómenos que, en conjunto, podrían revertir la despigmentación observada en el vitiligo."
URI:	http://ri-ng.uaq.mx/handle/123456789/3440
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