La enfermedad de Alzheimer (EA) es un síndrome neurodegenerativo, progresivo e irreversible resultado de la interacción entre factores genéticos y epigenéticos que, se manifiesta a través de la alteración de la homeostasis del metabolismo energético, la pérdida de espinas dendríticas (ED) y la neuroinflamación mediada por microglía. La evidencia sugiere que, la disfunción microglial, asociada a la perdida de sus funciones de restauración de la homeostasis, vigilancia y protección del parénquima cerebral, como la fagocitosis y el control de la inflamación, dependientes de su flexibilidad metabólica, ocurre en contexto de la acumulación de péptido β-amilode (βA), un rasgo común en la EA de aparición tardía. En el modelo 3xTg-AD, la disfunción metabólica en la microglía contribuye al ambiente degenerativo caracterizado por inflamación crónica y la sinaptopatía o remodelación anormal de las ED. Por lo que restaurar la aptitud metabólica microglial, mediante estrategias dirigidas a vías dependientes de la tiamina, podría recalibrar sus funciones, preservando la integridad sináptica y rescatando la memoria. El tratamiento y/o suplementación coadyuvante con Pirofosfato de Tiamina (TPP) favorece la eliminación del βA, al regular la función metabólica microglial, pues tiene un papel fundamental en el metabolismo aeróbico intermedio de la glucosa. El TPP actúa específicamente en el complejo enzimático de la Piruvato deshidrogenasa (PDH) donde participa promoviendo la transición de la glucólisis al ciclo de Krebs, permitiendo la síntesis de acetil-CoA a partir del piruvato y la obtención de ATP a partir de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Nuestros resultados mostraron que el tratamiento crónico con TPP indujo modificaciones morfológicas significativas en la microglía de las regiones de CA1 y SUB, en un análisis con MorphoGlia. Simultáneamente, observamos una modulación del estado funcional asociado a un perfil menos reactivo, lo que atenuó la neuroinflamación, mantuvo la función cognitiva y la densidad de las ED de los cerebros del modelo de ratón 3xTg-AD para la enfermedad de tipo Alzheimer. En conclusión, el TPP representa un tratamiento coadyuvante prometedor que nos permite explorar nuevas estrategias de intervención dirigidas a múltiples mecanismos de EA al mismo tiempo, y que podría prevenir el avance de la patología y mejorar la calidad de vida de los pacientes.