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Title: EVALUACIÓN DEL EFECTO ANTIDEPRESIVO DEL ANTAGONISTA ZM 241385 Y LOS CAMBIOS INDUCIDOS EN LA EXPRESIÓN Y DISTRIBUCIÓN DEL RECEPTOR PURINÉRGICO A2A EN EL MODELO DE DEPRESIÓN CRÓNICA EN RATA
metadata.dc.creator: KARLA MARGARITA PADILLA OLVERA
Keywords: BIOLOGÍA Y QUÍMICA;QUÍMICA
metadata.dc.date: Dec-2017
Description: Los trastornos depresivos mayores (TDM) se caracterizan por la gravedad y la duración de sus síntomas, lo cual hace que estos trastornos sean enfermedades altamente discapacitantes. Desafortunadamente, el 50% de los pacientes con depresión mayor experimentan recaídas, en parte debido a que el desarrollo de los fármacos antidepresivos, en su mayoría se han realizado solo en modelos animales agudos. El modelo animal de bulbectomía olfativa bilateral (OBX) presenta la ventaja de imitar los síntomas de la depresión crónica, mediante cirugía cerebral. Recientemente los receptores purinérgicos a Adenosina A2A (A2AR) han sido objeto de interés en el campo de las enfermedades psiquiátricas, debido a su papel en la homeostasis cerebral y plasticidad sináptica. Además, los A2AR se han visto asociados con la modulación de varios procesos celulares, como la liberación de neurotransmisores y muerte neuronal entre otros. Sin embargo, continua en debate qué ligandos de A2AR ejercen efectos antidepresivos. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo mostrar qué ligandos del receptor A2A ejercen efectos de tipo antidepresivo, en el modelo de rata OBX utilizando la prueba de nado forzada (FST), prueba de campo abierto (PCA) y prueba de preferencia de sacarosa (SPT). Además, los modos de interacción de unión a ligando de ZM 241385 (ZM) y adenosina a receptores A2A se compararon, mediante experimentos de acoplamiento molecular in silico. Por lo tanto, los cambios en la densidad neuronal, así como la proteína A2AR y la expresión génica inducida por la administración de ZM en ratas OBX, se evaluaron a través de técnicas de inmunofluorescencia confocal y qRT-PCR. El grupo OBX + ZM exhibió cambios de comportamiento restaurados asociados con la depresión inducida por OBX, mientras que OBX + Adenosina, no mostró recuperación del comportamiento de tipo depresivo. Los estudios in silico revelaron dos modos principales de unión del ligando ZM con los receptores A2A. Un modo compartía la misma interacción de residuos de aminoácidos que el ligando de adenosina y el otro interactuaba con la cavidad antagonista, lo que podría sugerir un posible papel agonístico parcial de ZM. Por otro lado, la administración de ZM de ratas OBX aumentó la densidad neuronal y disminuyó la sobreexpresión de A2AR en la corteza prefrontal, amígdala e hipotálamo. Llegamos a la conclusión de que, a largo plazo, el compuesto ZM se puede usar en trastornos depresivos crónicos.
Major depressive disorders (MDD) are characterized by their severity and long-lasting symptoms, which make such disorders highly disabling illnesses. Unfortunately, 50% of major depressive patients experience relapses, perhaps partly because antidepressant drug development has been performed only in animal models that screen for antidepressant drugs, that appear to only ameliorate acute depression symptoms. The bilateral olfactory bulbectomy (OBX) animal model presents the advantage of mimicking the symptoms of chronic depression by means of brain surgery. Recently, Adenosine purinergic receptors A2A (A2AR) have been the target of interest in the field of psychiatric diseases, due to their role in brain homeostasis and synaptic plasticity, also these receptors have been associated with the modulation of several cell processes, such as neurotransmitter release, neuronal death amongst others. However, it remains debated which A2AR ligands exert antidepressant effects. Hence, this study aimed to show which A2A receptor ligands exert antidepressive-like effects in the OBX rat model, using the forced swim test (FST), open field test (PCA) and sucrose preference test (SPT). The ligand binding interaction modes of ZM 241385 (ZM) and adenosine to A2A receptors were compared through in silico molecular docking experiments. Furthermore, changes in neuronal density as well as A2AR protein and gene expression, induced by ZM administration in OBX rats were evaluated through confocal immunofluorescence and qRT-PCR techniques. The OBX + ZM group exhibited restored behavioral changes, associated with OBX-induced depression, whereas OBX + Adenosine did not show recovery from depressive-like behavior. In silico studies revealed two main binding modes of the ZM ligand with A2A receptors. One mode shared the same amino acid residue interaction, as the adenosine ligand, and the other, interacted with the antagonist cavity, which could suggest a possible partial agonistic role of ZM. On the other hand, the ZM administration of OBX rats, increased neuronal density and decrease A2AR over-expression in prefrontal cortex, amygdale and hypothalamus. We conclude that in the long term, the ZM compound may be used in chronic depressive disorders.
URI: http://ri-ng.uaq.mx/handle/123456789/1349
Other Identifiers: Trastorno depresivo mayor (TDM)
receptores purinérgicos A2A
ZM 24385
Adenosina
Cirugía de Bulbectomía Olfatoria Bilateral (OBX)
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