Actualmente, la investigación se centra en compuestos bioactivos con potencial para promover la polarización de macrófagos con el objetivo de disminuir el desarrollo de enfermedades relacionadas a la inflamación. Sin embargo, el efecto de los compuestos bioactivos bajo hiperglucemia y fructosa sobre la polarización de los macrófagos se encuentra escasamente estudiado. En base a lo anterior, Se incubaron macrófagos RAW 264.7 en condiciones de glucosa estándar (GE) o alta (HG) en presencia o ausencia de fructosa con estimulación con lipopolisacárido (LPS, 10, 60 y 100 ng/mL), para monitorear la polarización posterior a la incubación con resveratrol (RSV) o 3H-1,2-ditiol-3-tiona (D3T) (2,5, 5, 10 y 20 µM). En general, y bajo las diferentes condiciones evaluadas, el RSV disminuyó significativamente la viabilidad de los macrófagos a la concentración más alta (20 µM), mientras que el D3T tuvo un efecto bajo o nulo. Igualmente, la estimulación con LPS a 60 y 100 ng/mL, en condiciones GE y HG con y sin fructosa, aumentó significativamente la viabilidad de los macrófagos. Tanto el RSV como el D3T redujeron significativamente la producción de óxido nítrico (NO) en la mayoría de las condiciones evaluadas, presentando la mayor disminución en GE y HG suplementado con fructosa; mientras que, solo el D3T aumentó los niveles de GSH a 100 ng/mL de estimulación con LPS y normalizó los valores de MDA a 60 ng/mL de LPS en condiciones de HG, presentando también el mayor efecto sobre la actividad de la enzima catalasa (CAT) bajo GE suplementada con fructosa. Bajo estimulación con LPS de 60 ng/mL y HG, los ARNm de IL-1 e IL-6 fueron mayores en general. De forma interesante, el RSV presentó una mayor disminución en la expresión relativa de interleucinas pro-inflamatorias; mientras que, el D3T presentó un mejor perfil anti-inflamatorio a través de la expresión de IL-10 bajo las condiciones evaluadas. Finalmente, se presentó un aumento significativo en la eficacia fagocítica, principalmente por los tratamientos con D3T bajo HG con estimulación de LPS y fructosa. En general, nuestros resultados indican que la hiperglucemia juega un papel fundamental sobre la modulación de la inflamación inducida por macrófagos en respuesta a compuestos bioactivos.