"Diseño, síntesis y evaluación de inhibidores del transportador MRP4, como inductores selectivos de apoptosis en un modelo in vitro de Leucemia Linfoblástica Aguda"

Edgardo Becerra Becerra

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dc.rights.license	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0	es_ES
dc.contributor	Ma. Guadalupe García Alcocer	es_ES
dc.creator	Edgardo Becerra Becerra	es_ES
dc.date	2021-11-19
dc.date.accessioned	2022-02-02T14:34:54Z
dc.date.available	2022-02-02T14:34:54Z
dc.date.issued	2021-11-19
dc.identifier.uri	http://ri-ng.uaq.mx/handle/123456789/3433
dc.description	La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer desarrollado a partir de progenitores linfoides en la médula ósea. Se presenta principalmente en niños de 0 a 14 años y su incidencia disminuye conforme aumenta la edad. El tratamiento de elección es la quimioterapia y se usan dosis elevadas de quimioterapéuticos, lo cual es tóxico para el paciente debido a que afectan tanto a células sanas como a células cancerosas. El desarrollo de quimiorresistencia está dado, entre otros factores, por transportadores de cassette de unión a ATP (transportadores ABC), los cuales favorecen el transporte de fármacos y otras moléculas al exterior de la célula. En leucemia, se ha estudiado ampliamente la subfamilia C de transportadores ABC, en especial la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP4, por sus siglas en inglés). El transportador MRP4 favorece el eflujo de AMPc como un mecanismo para evitar apoptosis y asegurar la supervivencia de células leucémicas. En el presente trabajo se utilizaron herramientas como el modelado por homología, docking molecular y dinámica molecular para realizar un diseño basado en fragmentos de 3 moléculas (EBD1, EBD9, EBD14) con potencial inhibitorio sobre MRP4, con el objetivo de modificar el eflujo de AMPc e inducir apoptosis en células Jurkat de LLA. La molécula EBD9 presentó una mejor afinidad hacia MRP4, se sintetizó y evaluó su efecto inhibitorio sobre MRP4 mediante la medición de los niveles intracelulares de AMPc. EBD9 inhibió el eflujo de AMPc con una IC50 de 1.35 M, con un efecto dependiente de la concentración. Así mismo, se evaluaron los fragmentos 1 y 2, teniendo, por separado, un efecto inhibitorio menor a EBD9. EBD9 presentó un efecto apoptótico significativamente mayor en células Jurkat que en células hematopoyéticas normales CRL-1991, lo cual indica una apoptosis selectiva. Debido a que la identificación del compuesto EBD9 no fue concluyente y se presenta contaminación en la muestra se requiere continuar la investigación para comprobar el efecto específico de EBD9 en células leucémicas, así como su seguridad en modelos in vivo.	es_ES
dc.format	Adobe PDF	es_ES
dc.language.iso	spa	es_ES
dc.relation.requires	Si	es_ES
dc.rights	Acceso Abierto	es_ES
dc.subject	Transportador MRP4	es_ES
dc.subject	Leucemia	es_ES
dc.subject	inhibidores	es_ES
dc.subject	Diseño de fármacos	es_ES
dc.subject	Computacional	es_ES
dc.subject.classification	BIOLOGÍA Y QUÍMICA	es_ES
dc.title	"Diseño, síntesis y evaluación de inhibidores del transportador MRP4, como inductores selectivos de apoptosis en un modelo in vitro de Leucemia Linfoblástica Aguda"	es_ES
dc.type	Tesis de doctorado	es_ES
dc.creator.tid	curp	es_ES
dc.creator.identificador	BEBE890313HQTCCD07	es_ES
dc.contributor.role	Director	es_ES
dc.degree.name	Doctorado en Ciencias Químico Biológicas	es_ES
dc.degree.department	Facultad de Química	es_ES
dc.degree.level	Doctorado	es_ES