El cáncer mamario canino representa un problema de salud en medicina veterinaria debido a su alta incidencia y recurrencia. En México, el tratamiento estándar es la cirugía y en casos avanzados es necesario el uso de la quimioterapia bajo el esquema de máxima dosis tolerada (MDT). El fármaco de elección es la doxorrubicina, pero genera toxicidad y resistencia. Nuestro grupo describió por primera vez que el yodo molecular (I2) en conjunto con la doxorrubicina en caninos con cáncer mamario disminuye la quimiorresistencia e invasión, se acompaña de una mayor respuesta inmune antitumoral, e incrementa el periodo libre de enfermedad. Recientemente se ha surgido un esquema alternativo que consiste en la quimioterapia metronómica cuyo principio es la mínima dosis efectiva (MDE). Se administra vía oral, a bajas dosis y por periodos largos, generando efectos antiproliferativos, anti-angiogénicos e inmunomoduladores. La ciclofosfamida (CFF) es uno de los fármacos más eficientes y estudiados en este esquema. El presente trabajo analiza el efecto del I2 en la terapia metronómica con CFF (CFF+I2) y CFF con placebo (CFF+P) contra el cáncer mamario canino. Los resultados obtenidos con 20 caninas muestran que los tratamientos no afectaron el peso corporal, la función tiroidea o el estado general del paciente. Sin embargo, la presencia de efectos adversos fue mayor en el grupo CFF+P en comparación con el grupo CFF+I2 (5 vs 3, respectivamente). La respuesta tumoral mostró una reducción del tamaño tumoral del 5%, con quimiorresistencia del 30% en el grupo CFF+P y una reducción del 15% tanto del tamaño tumoral como de la quimiorresistencia en el grupo CFFm+I2. En conclusión, la suplementación del I2 mejora la respuesta antineoplásica, disminuye la quimiorresistencia y atenúa los efectos adversos en la terapia metronómica CFF. Se propone que el tratamiento CFF+I2 es seguro y podría usarse en la clínica en pacientes con CMC.