Los arrecifes de coral están formados por corales escleractinios e hidrocorales que establecen una simbiosis con algas fotosintéticas de la familia Symbiodiniaceae. Esta relación es esencial para el desarrollo arrecifal, pero factores de estrés ambiental, como la radiación ultravioleta y el aumento de temperatura, pueden causar blanqueamiento, disrupción de la simbiosis que amenaza la supervivencia de los arrecifes. Los hidrocorales del género Millepora, conocidos como “corales de fuego”, son los segundos cnidarios formadores de arrecifes más abundantes. A pesar de su relevancia ecológica y toxicológica, han recibido menos atención científica que otras especies de cnidarios. Existe poca información sobre los efectos del estrés térmico en sus procesos celulares. En el presente estudio se analizó el impacto del estrés térmico en el proteoma de Millepora complanata tras el evento denominado “El Niño-Oscilación del Sur 2015-2016” en el Caribe mexicano, empleando nano-LC-MS/MS (datos disponibles en ProteomeXchange, PXD061020). Para detectar diferencias significativas en la abundancia de proteínas entre especímenes blanqueados y no blanqueados se usaron las metodologías de Análisis de Componentes Principales y Análisis Discriminante de Mínimos Cuadrados Parciales. Se identificó la expresión diferencial de 52 proteínas involucradas en biosíntesis de aminoácidos, metabolismo de carbohidratos, organización del citoesqueleto, reparación del ADN, composición de la matriz extracelular, homeostasis óxido-reductivas y modificación de proteínas. De estas, 24 mostraron mayor abundancia y 28 menor en hidrocorales blanqueados. Nuestros resultados indican que M. complanata experimenta modificaciones proteómicas para enfrentar el estrés térmico y la pérdida de endosimbiontes. Estas respuestas incluyen el plegamiento de proteínas, incremento del transporte vesicular, reorganización del citoesqueleto y ajustes en la actividad redox. Los cambios en la expresión proteíca indican que algunos de los procesos celulares que se modifican en los hidrocorales que han sido sometidos a estrés térmico incluyen: el plegamiento de proteínas dañadas por especies reactivas de oxígeno (ROS); un mayor transporte intracelular de vesículas; la reorganización del citoesqueleto para la expulsión de simbiontes y la actividad de proteínas redox para contrarrestar las ROS. Estas modificaciones a nivel proteómico. Estas alteraciones en la expresión proteíca proporcionan información clave sobre la respuesta molecular de los hidrocorales al estrés ambiental y sus estrategias de adaptación al calentamiento global.