Title:	"Diseño, síntesis y evaluación de inhibidores del transportador MRP4, como inductores selectivos de apoptosis en un modelo in vitro de Leucemia Linfoblástica Aguda"
metadata.dc.creator:	Edgardo Becerra Becerra
Keywords:	BIOLOGÍA Y QUÍMICA QUÍMICA QUÍMICA FARMACÉUTICA
metadata.dc.date:	19-Nov-2021
metadata.dc.degree.department:	Facultad de Química
metadata.dc.degree.name:	Doctorado en Ciencias Químico Biológicas
Description:	La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer desarrollado a partir de progenitores linfoides en la médula ósea. Se presenta principalmente en niños de 0 a 14 años y su incidencia disminuye conforme aumenta la edad. El tratamiento de elección es la quimioterapia y se usan dosis elevadas de quimioterapéuticos, lo cual es tóxico para el paciente debido a que afectan tanto a células sanas como a células cancerosas. El desarrollo de quimiorresistencia está dado, entre otros factores, por transportadores de cassette de unión a ATP (transportadores ABC), los cuales favorecen el transporte de fármacos y otras moléculas al exterior de la célula. En leucemia, se ha estudiado ampliamente la subfamilia C de transportadores ABC, en especial la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP4, por sus siglas en inglés). El transportador MRP4 favorece el eflujo de AMPc como un mecanismo para evitar apoptosis y asegurar la supervivencia de células leucémicas. En el presente trabajo se utilizaron herramientas como el modelado por homología, docking molecular y dinámica molecular para realizar un diseño basado en fragmentos de 3 moléculas (EBD1, EBD9, EBD14) con potencial inhibitorio sobre MRP4, con el objetivo de modificar el eflujo de AMPc e inducir apoptosis en células Jurkat de LLA. La molécula EBD9 presentó una mejor afinidad hacia MRP4, se sintetizó y evaluó su efecto inhibitorio sobre MRP4 mediante la medición de los niveles intracelulares de AMPc. EBD9 inhibió el eflujo de AMPc con una IC50 de 1.35 M, con un efecto dependiente de la concentración. Así mismo, se evaluaron los fragmentos 1 y 2, teniendo, por separado, un efecto inhibitorio menor a EBD9. EBD9 presentó un efecto apoptótico significativamente mayor en células Jurkat que en células hematopoyéticas normales CRL-1991, lo cual indica una apoptosis selectiva. Debido a que la identificación del compuesto EBD9 no fue concluyente y se presenta contaminación en la muestra se requiere continuar la investigación para comprobar el efecto específico de EBD9 en células leucémicas, así como su seguridad en modelos in vivo.
URI:	http://ri-ng.uaq.mx/handle/123456789/3433
Other Identifiers:	Transportador MRP4 Leucemia inhibidores Diseño de fármacos Computacional
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