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Title: Participación de transmisores gaseosos y receptores a cannabinoides en el efecto vasodilatador producido por β-cariofileno
metadata.dc.creator: MARIANA GARCIA CAMARGO
Keywords: BIOLOGÍA Y QUÍMICA;QUÍMICA
metadata.dc.date: 6-Dec-2018
Description: Las enfermedades cardiovasculares (ECVs) constituyen una de las principales causas de muerte en nuestro país y en el mundo. Es importante encontrar fármacos alternativos para el tratamiento de estas enfermedades, ya que los que se utilizan actualmente son ineficaces, su costo es elevado y producen efectos adversos graves. Recientemente, se han reportado evidencias científicas que indican que el sistema cannabinoide juega un papel importante en la regulación del sistema cardiovascular, ya que la activación de receptores a cannabinoides relaja el músculo liso arterial. Sin embargo, hasta la fecha no se conocen los mecanismos intracelulares involucrados en el efecto vasodilatador producido por la activación del sistema cannabinoide. Existe varios compuestos, obtenidos de plantas, que poseen actividad cannabinomimética. Entre estos compuestos destaca el β-cariofileno, un agonista del receptor CB2 que ejerce un efecto analgésico y antiinflamatorio, sin embargo, hasta ahora se desconoce si, de manera adicional, es capaz de relajar los vasos sanguíneos. Por esta razón, en el presente estudio se planteó evaluar el efecto vasodilatador del β-cariofileno, así como determinar la participación de los receptores a cannabinoides (CB1, CB2 y eCB) y de las vías del NO/GMPc y del H2S/KATP en este efecto. Para cumplir estos objetivos, se evaluó el efecto vasodilatador del β-cariofileno, mediante el ensayo de aorta aislada de rata. De manera adicional, utilizando este mismo ensayo e inhibidores específicos, se determinó la participación de los receptores a cannabinoides (CB1, CB2 y eCB) y las vías del NO/GMPc y del H2S/KATP en el efecto vasodilatador producido por este cannabinomimético. Finalmente, se realizó un estudio de acoplamiento molecular del β-cariofileno con los receptores a cannabinoides y las enzimas productoras de los transmisores gaseosos: eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial) y CSE (cistationina--liasa, productora de H2S), con el fin de determinar si el β-cariofileno produce su efecto vasodilatador, activando de manera directa a estos blancos moleculares. Los resultados de estos experimentos indicaron que el β-cariofileno relaja la aorta (CE50 = 75.3 ± 15.1 µg/ml; Emax = 46.6 ± 2.2%), de una manera dependiente de la concentración, mediante la activación de los receptores a cannabinoides CB2 y eCB y de las vías del NO/GMPc y H2S/KATP. Por otra parte, los estudios de acoplamiento molecular sugieren que el β-cariofileno interactúa de manera directa con los receptores CB2 y eCB, así como con la enzima CSE para producir su efecto vasodilatador. En esta tesis se determinó que el β-cariofileno relaja la aorta de rata, activando receptores a cannabinoides y las vías del NO/GMPc y H2S/KATP. Este compuesto vasodilatador constituye un nuevo prototipo estructural para el desarrollo de fármacos alternativos para el tratamiento de ECVs.
Cardiovascular diseases (CVDs) constitute one of the main causes of dead in our country and in the world. It is important to find alternative drugs to treat these diseases, since those that are currently used are unefficient, their cost is high and produce serious side effects. Recently, it has been reported scientific evidences, which indicate that the cannabinoid system plays an important role in the regulation of cardiovascular system, since the activation of cannabinoid receptors relaxes the arterial smooth muscle. However, so far the intracelular mechanisms involved in the vasodilator effect elicited by cannabinoid system activation is unknown. There are several compounds, obtained from plants, which possess cannabinomimetic activity. Among these compounds highlights β-caryophyllene, an agonist of the CB2 receptor that produces analgesic and antiinflammator y effects. However, until now it is not known whether this compound is additionally able to relax the blood vessels. For this reason, in the present study it was proposed to evaluate the vasodilator effect of β-caryophyllene, as well as to determine the participation of the cannabinoid receptors (CB1, CB2 y eCB) and the NO/cGMP and H2S/KATP pathways in this effect. In order to fulfil these objectives, the vasodilator effect of β-caryophyllene was evaluated by using the rat aortic ring assay. Moreover, through this assay and specific inhibitors, the participation of cannabinoid receptors (CB1, CB2 y eCB) and the NO/cGMP and H2S/KATP pathways in the vasodilator effect elicited by this cannabinomimetic agent was determined. Finally, a molecular docking studio of β-caryophyllene with cannabinoid receptors and the enzymes, which produce gasotransmitters: eNOS (endothelial nitric oxide synthase) and CSE (cystathionine-gamma-liase, that produces H2S), in order to determine whether β-caryophyllene induces its vasodilator effect by a direct activation of these molecular targets. The findings of these experiments indicated that β-caryophyllene relaxes the rat aorta (EC50 = 75.3 ± 15.1 µg/ml; Emax = 46.6 ± 2.2%), in a concentration-dependent manner, by mean of the activation of the cannabinoid receptors: CB2 and eCB and the NO/cGMP and H2S/KATP pathways. On the other hand, the molecular docking studio suggested that β-caryophyllene directly interacts with the cannabinoid receptors: CB2 and eCB, as well as with the enzyme CSE to produce its vasodilator effect. In the present thesis, it was determined that β-caryophyllene relaxes rat aorta, activating cannabinoid receptors and the NO/cGMP and H2S/KATP pathways. This cannabinomimetic vasodilator constitutes a novel structural prototype to develop alternative drugs to treat CVDs.
URI: http://ri-ng.uaq.mx/handle/123456789/1102
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